Aug 10, 2023
Варианты SLCO1B1 и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл)
Научные отчеты, том 5,
Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 17253 (2015) Цитировать эту статью
2873 Доступа
22 цитаты
Подробности о метриках
Клинические наблюдения показывают, что частота кашля у китайцев, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, значительно выше, чем у представителей других расовых групп. Кашель является наиболее распространенной побочной реакцией на прием эналаприла. Мы исследуем, связаны ли генетические полиморфизмы SLCO1B1, которые ранее считались важными детерминантами межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики эналаприла, с кашлю, вызванным эналаприлом. Группа из 450 пациентов с эссенциальной гипертензией, принимавших 10 мг эналаприла малеата, была генотипирована по функциональным вариантам SLCO1B1: 388A > G (Asn130Asp, rs2306283) и 521T > C (Val174Ala, rs4149056). Первичной конечной точкой был кашель, который регистрировали, когда участников беспокоил кашель и респираторные симптомы во время лечения эналаприлом без установленной причины. Аллель SLCO1B1 521C обеспечивал 2-кратный относительный риск кашля, вызванного эналаприлом (95% доверительный интервал [ДИ] = 1,34–3,04, P = 6,2 × 10-4), а анализ гаплотипов показал, что относительный риск кашля был 6,94-кратным ( 95% ДИ = 1,30–37,07, P = 0,020) у носителей SLCO1B1*15/*15. Кроме того, были убедительные доказательства эффекта дозы гена (процент больных кашлем у лиц с 0, 1 или 2 копиями аллеля 521C: 28,2%, 42,5% и 71,4%, тенденция P = 6,6 × 10-4). Наше исследование впервые показывает, что варианты SLCO1B1 тесно связаны с повышенным риском кашля, вызванного эналаприлом. Результаты будут полезны для определения фармакогенетических маркеров лечения эналаприлом.
Гипертония является наиболее распространенным заболеванием, наблюдаемым в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, и при отсутствии надлежащего лечения приводит к инсульту, инфаркту миокарда, почечной недостаточности и даже смерти1. Контроль гипертонии можно улучшить за счет повышения осведомленности и улучшения лечения гипертонии2. Эналаприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), используемый для лечения первичной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка и хронической почечной недостаточности. Фармакогенетика, как важный компонент персонализированной или прецизионной медицины, исследует генетические варианты, определяющие реакцию на лекарство, с целью повышения эффективности лекарства и предотвращения побочных реакций на лекарство3,4. С помощью фармакогенетического или фармакогеномного подхода были выявлены многочисленные общие генетические полиморфизмы, влияющие на эффективность и безопасность лечения гипертонии5,6,7,8,9,10.
Общие побочные реакции на ингибиторы АПФ включают кашель, повышение уровня креатинина в сыворотке, головную боль, головокружение, кожную сыпь и др. Кашель является наиболее частым побочным эффектом ингибиторов АПФ и может возникнуть в течение нескольких часов после приема первой дозы препарата11,12. Сообщаемая частота кашля у пациентов, которым назначают ингибиторы АПФ, колеблется от 5% (Запад) до 50% и более (Китай). Ряд факторов, способствующих различной частоте кашля, включает размер выборки, продолжительность наблюдения, когорту включенных пациентов, различные ингибиторы АПФ13,14,15. Расовые различия влияют на возникновение кашля, вызванного ингибиторами АПФ. Сообщалось о более высокой частоте кашля у китайцев по сравнению с представителями европеоидной расы16,17. На сегодняшний день в различных исследованиях изучалась связь генетических полиморфизмов-кандидатов с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, но не было подтверждено ни одного гена, сильно предрасполагающего к кашлю, индуцированному ингибиторами АПФ18,19,20,21. Генетическая основа кашля, вызванного ингибиторами АПФ, еще предстоит определить.
Ген члена семейства 1B1 переносчиков органических анионов в растворенных веществах (SLCO1B1) кодирует натрий-независимый переносчик желчных кислот, белок-переносчик органических анионов (OATP1B1). OATP1B1 специфически экспрессируется на базолатеральной мембране гепатоцитов и участвует в печеночном клиренсе многих лекарств, включая статины22,23,24, противодиабетические средства (репаглинид и натеглинид)25,26, антагонисты рецепторов ангиотензина II (валсартан и олмесартан)27,28 и ингибиторы АПФ (эналаприл и темокаприл)29. В гене SLCO1B1 было идентифицировано в общей сложности 190 распространенных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с частотой минорных аллелей более 5%. Среди них было показано, что два часто встречающихся несинонимичных SNP (521T > C, Val174Ala, rs4149056 и 388A > G, Asn130Asp, rs2306283) вызывают изменения фармакокинетики (PK) и фармакодинамики (PD) субстратов OATP1B1 в наши предыдущие исследования23,25. Кроме того, в недавнем исследовании31 сообщалось, что генетические варианты SLCO1B1 являются важным фактором, определяющим фармакокинетику эналаприла в мужской популяции Китая31. Однако нет исследований, посвященных связи между функциональными вариантами SLCO1B1 и кашлем, вызванным ингибиторами АПФ.
C and 388A > G) previously reported to have vital effects on the function of transporting activity are pharmacogenetic determinants of the occurrence of cough in essential hypertensive patients treated with enalapril in China./p> G and 521T > C polymorphisms among the coughers and controls are shown in Table 2. The two variants were successfully genotyped in 98.2% (388A > G) and 98.9% (521T > C) of the participants. The two SLCO1B1 SNPs were both conformed to the Hardy-Weinberg equilibrium (P = 0.096 for 388A > G and P = 0.842 for 521T > C)./p> C variant between the coughers and controls was statistically different (17.6% vs. 9.6%, P = 6.2 × 10−4). The combined TC/CC genotypes frequency were significantly higher among coughers than controls (31.7% vs. 18.5%, P = 0.002). In addition, logistic regression was conducted to evaluate the associations between SLCO1B1 genotypes and risk of enalapril-induced cough. As shown in Table 2, compared with the TT genotype, the TC genotype had a markedly increased risk of enalapril-induced cough (adjusted OR = 1.92, 95% confidence interval (CI) = 1.19–3.09, P = 0.007) and the 521CC genotype conferred a nearly 6-fold risk for enalapril-induced cough (crude OR = 6.37, 95%CI = 1.22–33.37; adjusted OR = 5.67, 95%CI = 1.07–30.16). In contrast, we didn't find any significant association between 388A > G polymorphism and the risk of enalapril-induced cough (P > 0.05). When the 388A > G AA homozygotes was used as the reference, the adjusted OR (95% CI) for AG, GG and G allele carriers (AG/GG) were 0.67 (0.32–1.42), 0.65 (0.32–1.34) and 0.66 (0.33–1.34), respectively. As a significant effect of sex on the risk of enalapril-induced cough was observed, we further analyzed the association of SLCO1B1 genotypes separately by sex (Table 3). We found that the association between SLCO1B1 388A > G genotypes and enalapril-induced cough remained not significant both in men and women. For the SLCO1B1 521T > C genotypes, in male patients, the risk of enalapril-induced cough in SLCO1B1 521C allele carriers was higher compared with TT genotype carriers, with marginal significance (OR = 2.06, 95%CI = 0.92–4.62, P = 0.065), while female patients were still strongly associated with SLCO1B1 521T > C genotypes distribution (OR = 2.04, 95%CI = 1.16–3.60, P = 0.012)./p> C allele and statin-induced side effects32. Thus, we sought to find a similar association of SLCO1B1 521T > C with the enalapril-induced cough. In the current study, strong evidence was indeed found for a gene-dose effect: the percentage of coughers increased with the increasing numbers of SLCO1B1 521T > C risk allele. For the SLCO1B1 521C allele non-carriers (n = 344), carriers of one 521C allele (n = 94) and carriers of two 521C alleles (n = 7) the proportions with the cough were 28.2%, 42.5% and 71.4% respectively (trend P = 6.6 × 10−4) (Fig. 1)./p> C) on the enalapril-induced cough./p> C genotypes (TT, TC, CC) are presented. On Y-axis the incidence of enalapril-induced cough is presented as percentages (%). CI, confidence interval; OR, odds ratio/p> G and 521 T > C, in our population./p> C; Val174Ala) substantially alters the risk of enalapril-induced cough in the Chinese population from the perspective of enalapril PK. The results indicate that the risk of enalapril-induced cough in CT heterozygous and CC homozygous carriers are nearly 2-fold and 6-fold higher compared to the TT wild type carriers. Furthermore, there is strong evidence for a gene-dose effect with the association between 521T > C polymorphism and cough. However, the 388A > G SNP is not significantly associated with enalapril-induced cough. The haplotype analysis results suggest that SLCO1B1 *15 (388G and 521C) haplotype may be a risk factor for enalapril-induced cough./p> C polymorphism appeared consistently functional, but results regarding the in-vitro functional effects of the 388A > G variant, which may make the transport activity increase, decrease, or not change, were conflicting33. In China, the 521T > C variant was reported to be an important determinant of the PK of enalapril, whereas no significant effect on the PK of enalapril was found for the 388A > G polymorphism31. Consistent with the pharmacokinetic effects, our finding showed only the SLCO1B1 521T > C variant was significantly associated with enalapril-induced cough./p> C, are recommended for a lower dose (40mg daily) because the myopathy risk is increased in these individuals. If optimal efficacy with a lower dose is not achieved, an alternate agent should be considered. Our pharmacogenomics study regarding the association between SLCO1B1 genetic polymorphisms and ACE inhibitor enalapril-induced cough may add a novel potential for implementation of SLCO1B1 pharmacogenetics into clinical practice./p> C polymorphism was associated with an increased risk of enalapril-induced cough. In the future, if confirmed, genotyping of SLCO1B1 variants may be useful to achieve the benefits of enalapril treatment more effectively and safely. The association between SLCO1B1 genetic polymorphisms and enalapril-induced cough may result from the PK mechanism, which ultimately control the plasma levels of enalapril./p> C and SLCO1B1 c.388A > G using the matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) and Sequenom MassARRAY system (Sequenom, San Diego, CA, USA). Genotyping was determined without knowledge of the controls/coughers status of subjects. The accuracy of the two SNPs genotyping data was validated by PCR-products directed sequencing of 5% masked, random samples of the patients./p>
Русский
English
Français
Deutsch
Español
Italiano
Português
日本語
한국어
Дом